Antibiotika und Asthma: Geschwistervergleich (Schweden)

Kurzüberblick

Örtqvist AK et al.. BMJ 2014 · PMID 25432937 · DOI 10.1136/bmj.g6979

Beim Vergleich von Geschwistern verschwand der Großteil des Zusammenhangs zwischen Antibiotika und Asthma.

Unterstützt die Studie die konkrete Behauptung? Nein · Methodische Qualität: hoch

Originalpublikation

Verständliche Zusammenfassung

Wissenschaftliche Detailprüfung

1. Vollständige Quellenangabe

Autorinnen und Autoren

Örtqvist AK et al.

Fachzeitschrift

BMJ

Jahr

2014

Identifikator

PMID 25432937 DOI 10.1136/bmj.g6979

Verifizierung

verifiziert – PubMed efetch 2026-10-25

Zurückgezogen

nein

Korrekturen

Korrektur (Erratum) in: BMJ. 2014;349:g7395

Geprüfter Umfang

Volltext

Interessenkonflikte und Finanzierung

Finanzierung: Swedish Research Council (2011-3060) über SIMSAM (80748301, 340-2013-5867), Stockholm County Council (ALF), Epidemiologieprogramm des Karolinska Institutet, Swedish Heart Lung Foundation; die Geldgeber hatten keine Rolle. Konkurrierende Interessen: HK erhielt institutionelle Honorare von RTI Health Solutions und mehreren Pharmaunternehmen für Sicherheitsstudien nach der Zulassung außerhalb der eingereichten Arbeit.

2. Forschungsfrage

Ist der Zusammenhang zwischen Antibiotika und Asthma durch Confounding verzerrt?

3. Studiendesign und Population

Studiendesign

Kohortenstudie – Landesweite prospektive registerbasierte Geburtskohorte mit Geschwister-Kontroll-Analyse (stratifiziertes Cox-Modell bedingt auf die Geschwistergruppe)

Population

In Schweden 2006–2010 geborene Kinder aus ab 1. Juli 2005 begonnenen Schwangerschaften, nachbeobachtet bis Ende 2011 (höchstens Schulalter)

Land

Schweden

Zeitraum

Schwangerschaften Juli 2005–Dezember 2010; Nachbeobachtung bis 31. Dezember 2011

Stichprobengröße

493.785 Kinder in Kohortenanalysen; 180.894 in Geschwisteranalysen (93 % Familien mit zwei Kindern); 6 % entwickelten Asthma; 20 % im fetalen Leben exponiert, 62 % hatten >=1 Antibiotikaverordnung in der Kindheit

Ein- und Ausschlusskriterien

Medizinisches Geburtsregister verknüpft mit Mehrgenerationen-, Arzneimittelverordnungs- und Patientenregister; Geschwisteranalysen auf leibliche Vollgeschwister beschränkt (9.896 mit unbekanntem Vater ausgeschlossen)

4. Methoden und Endpunkte

Exposition / Intervention

Eingelöste Verordnungen systemischer Antibiotika (ATC J01) im fetalen Leben (nach Trimester) und in der Kindheit (nach Altersband), gruppiert als beliebige, Atemwegs- (Atemwegsinfektion) und Harnwegs-/Haut-Antibiotika; Anzahl der Verordnungen

Vergleichsgruppe

Nicht exponierte Kinder (Kohorte); nicht exponierte Geschwister (Geschwisteranalyse)

Endpunkte

Asthma: ICD-10-Diagnose J45 plus abgegebene Asthmamedikamente (inhalative Kortikosteroide, LTRA oder Kombinationen)

Statistische Methoden

Cox-Regression mit erreichtem Alter als Zeitskala und Sandwich-Standardfehlern; stratifizierte Geschwister-Cox-Modelle; Adjustierung für Rauchen der Mutter, Parität, Familiensituation, Geburtsland der Mutter, Bildung der Eltern, Asthma der Mutter (nur Kohorte) und perinatale Faktoren; Sensitivitätsanalysen (Asthma ab 2 Jahren nach Exposition im ersten Jahr, Geburtsreihenfolge, Dosis-Wirkung, in Schweden geborene Mütter)

5. Tatsächliche Ergebnisse

Ergebnisse

Fetale Exposition: adjustierte HR in der Kohorte 1,28 (95-%-KI 1,25–1,32) vs. Geschwister-HR 0,99 (0,92–1,07). Beliebige Antibiotika in der Kindheit, jüngstes Altersband: Kohorten-HR 3,71 (3,41–4,03) vs. Geschwister 2,11 (1,61–2,76). Atemwegsantibiotika: Kohorten-HR 4,12 (3,78–4,50) vs. Geschwister 2,36 (1,78–3,13); Harnwegs-/Hautantibiotika: Kohorte 1,54 (1,24–1,92) vs. Geschwister 0,85 (0,47–1,55). Exposition im ersten Lebensjahr und Asthma ab 2 Jahren: Zusammenhänge in der Kohorte, keine in den Geschwisteranalysen für irgendeine Antibiotikagruppe. Die Hazard Ratio für beliebige/Atemwegsantibiotika fiel innerhalb von 6 Monaten nach der Exposition von etwa 4 auf 2. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung blieb in den Geschwisteranalysen für beliebige und Atemwegsantibiotika bestehen, nicht aber für Harnwegs-/Hautantibiotika.

Absolute Risiken

Gesamtprävalenz von Asthma in beiden Kohorten 6 %; keine absoluten Risikodifferenzen nach Exposition berichtet

Schlussfolgerung der Autorinnen und Autoren

Der Zusammenhang zwischen Antibiotika und Asthma wird wahrscheinlich durch innerhalb von Familien geteilte Störfaktoren verursacht, zusätzlich zu Confounding durch die Indikation oder umgekehrter Kausalität durch Atemwegsinfektionen; Antibiotika verursachen möglicherweise kein Asthma, aber vor der Behandlung von Atemwegssymptomen mit ihnen ist sorgfältige Abwägung nötig.

6. Stärken

• Landesweite bevölkerungsbasierte Register; prospektive, objektive Expositionsdaten (kein Erinnerungsbias)
• Das Geschwisterdesign kontrolliert gemeinsame genetische und familiäre Faktoren
• Vergleich der Antibiotikaarten (Atemwege vs. Harnwege/Haut) als Prüfung der Indikation
• Zeitversetzte Analyse (Exposition im ersten Jahr, Asthma ab 2 Jahren)
• Validierte Asthmadefinition, die Diagnose plus Medikation erfordert

7. Schwächen

• Indikation (Atemwegsinfektion) nicht erfasst; Residual Confounding durch die Indikation und umgekehrte Kausalität bei Atemwegsantibiotika
• Geschwisteranalysen beruhen auf hinsichtlich der Exposition diskordanten Paaren; breitere KI (z. B. Harnwege/Haut 0,47–1,55); anfällig für nicht geteiltes Confounding und Messfehler
• Kurze Nachbeobachtung (bis Alter <=6); Asthmadiagnosen in der frühen Kindheit umfassen Giemen-Phänotypen
• Adhärenz und im Ausland verordnete Antibiotika nicht erfasst
• Kann sich nicht mit anderen allergischen Erkrankungen als Asthma befassen

8. Risiko systematischer Verzerrungen

Orientierendes Instrument

ROBINS-E

Art der Einschätzung

strukturierte Einschätzung nach Volltext durch eine prüfende Instanz (keine formale Doppelbewertung)

Formale Vollbewertung

nein

Gesamturteil Biasrisiko

einige Bedenken

Begründung

Strukturierte, an ROBINS-E orientierte Einschätzung durch eine einzelne begutachtende Person auf Basis des Volltexts; nicht formal (erfordert zwei unabhängige Begutachtende und ein Protokoll). Geändert von low zu some_concerns, weil Residual Confounding durch die Indikation und eine kurze Nachbeobachtung bestehen bleiben, obwohl das Design stark für die Aufdeckung familiären Confoundings ist.

Volltextprüfung (25. Oktober 2026): Ergänzt: Nachbeobachtung bis 2011, Expositionsprävalenzen, HRs für das jüngste Alter (3,71 vs. 2,11), zeitversetzte Analyse ohne Geschwister-Zusammenhang für Exposition im ersten Lebensjahr und Asthma ab 2 Jahren, Dosis-Wirkungs-Befunde, Finanzierung/Interessenkonflikte; Bias insgesamt geändert von low zu some_concerns (nicht adjustierbares Confounding durch die Indikation, kurze Nachbeobachtung).

9. Bewertung der statistischen Interpretation

Die Abschwächung der HR für fetale Exposition von 1,28 auf 0,99 innerhalb von Geschwistern ist ein starker Beleg für familiäres Confounding; der verbleibende Zusammenhang für Atemwegsantibiotika (HR 2,36) lässt sich am plausibelsten durch Indikation/umgekehrte Kausalität erklären, da er bei Zeitversatz (Asthma ab 2 Jahren) verschwindet und bei Harnwegs-/Hautantibiotika fehlt.

10. Relevanz für die konkrete Aussage

C-ABX-06 (widerspricht Kausalität).

11. Unabhängige Gegenbefunde

12. Übertragbarkeit auf Deutschland und Europa

Hoch.

13. Methodisches Gesamturteil

Schlüsselstudie, die zeigt, dass ein Großteil des Zusammenhangs zwischen Antibiotika und Asthma durch familiäre Faktoren und durch die behandelten Infektionen erklärt wird; sie stützt keinen kausalen Effekt von Antibiotika auf Asthma, schließt einen kleinen Effekt aber nicht vollständig aus.

14. Offene Fragen

Längere Nachbeobachtung bis in die spätere Kindheit; andere allergische Endpunkte; Umfelder mit anderem Verordnungsverhalten.

15. Verknüpfte Faktenchecks

• Antibiotika-Exposition im frühen Leben verursacht Asthma und allergische Erkrankungen. – Studien, die der Behauptung widersprechen oder sie einschränken