ADVANCE: intensive Einstellung auf einen HbA1c von 6,5 %

Kurzüberblick

ADVANCE Collaborative Group; Patel A et al.. N Engl J Med 2008 · PMID 18539916 · DOI 10.1056/NEJMoa0802987

Weniger Nierenkomplikationen und keine zusätzlichen Todesfälle, aber mehr schwere Unterzuckerungen.

Unterstützt die Studie die konkrete Behauptung? Nein · Methodische Qualität: hoch

Originalpublikation

Verständliche Zusammenfassung

Wissenschaftliche Detailprüfung

1. Vollständige Quellenangabe

Autorinnen und Autoren

ADVANCE Collaborative Group; Patel A et al.

Fachzeitschrift

N Engl J Med

Jahr

2008

Identifikator

PMID 18539916 DOI 10.1056/NEJMoa0802987

Verifizierung

verifiziert – PubMed efetch 2026-10-25 (this agent)

Zurückgezogen

nein

Korrekturen

keine

Geprüfter Umfang

Volltext

Interessenkonflikte und Finanzierung

Unterstützt von Servier (Hauptsponsor; Hersteller von Gliclazid MR und Perindopril-Indapamid) und dem NHMRC Australien; von Forschenden initiiert, unabhängig von den Sponsoren konzipiert, ausgewertet und interpretiert, Daten nicht mit den Sponsoren geteilt; viele Mitglieder des Schreibkomitees berichten Honorare/Fördermittel von Servier und anderen Unternehmen.

2. Forschungsfrage

Wirkung einer intensiven Glukoseeinstellung (auf Gliclazid-MR-Basis, HbA1c <= 6,5 %) auf vaskuläre Endpunkte

3. Studiendesign und Population

Studiendesign

Randomisierte kontrollierte Studie – Von Forschenden initiierte, faktorielle, (im Blutzucker-Arm) offene randomisierte kontrollierte Studie (ADVANCE, NCT00145925); zentrale Computerrandomisierung nach 6-wöchiger aktiver Run-in-Phase; Intention-to-Treat; verblindete Endpunkt-Adjudikation.

Population

Typ-2-Diabetes, diagnostiziert im Alter von >=30 Jahren, Alter >=55 (Mittel 66), mit schwerer makro- oder mikrovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte oder >=1 weiteren vaskulären Risikofaktor; mittlere Diabetesdauer 7,9 Jahre, mittlerer HbA1c 7,5 %; 91 % mit oralen Antidiabetika, ~1,5 % mit Insulin; eindeutige Indikation für Langzeit-Insulin ausgeschlossen.

Land

215 Zentren in 20 Ländern (Asien 37 %, Europa 46 %, Australien/Neuseeland 13 %, Nordamerika 4 %)

Zeitraum

Rekrutierung Juni 2001 – März 2003; Blutzucker-Vergleich im Januar 2008 abgeschlossen; mediane Nachbeobachtung 5,0 Jahre.

Stichprobengröße

12.877 registriert; 1.737 in der Run-in-Phase ausgeschieden; 11.140 randomisiert (intensiv 5.571, Standard 5.569); 17 in der Nachbeobachtung verloren.

Ein- und Ausschlusskriterien

Wie oben; keine HbA1c-basierten Ein-/Ausschlusskriterien.

4. Methoden und Endpunkte

Exposition / Intervention

Intensive Strategie: Gliclazid MR 30–120 mg (90 % bei der Abschlussvisite noch darunter, 70,4 % mit 120 mg) plus Metformin, Thiazolidindione, Acarbose oder Insulin nach Bedarf bis HbA1c <=6,5 %; Insulin bei Studienende von 40,5 % angewendet (vs. 24,1 % Standard).

Vergleichsgruppe

Standard-Blutzuckerkontrolle nach lokalen Leitlinien (andere Sulfonylharnstoffe erlaubt; 57,1 % am Ende mit anderem Sulfonylharnstoff).

Endpunkte

Primär: kombinierter Endpunkt aus schweren makrovaskulären Ereignissen (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall) und schweren mikrovaskulären Ereignissen (neue/verschlechterte Nephropathie oder Retinopathie), gemeinsam und getrennt; vorab festgelegte sekundäre Endpunkte inkl. Tod jeglicher Ursache, Unterzuckerung, Krankenhausaufnahme.

Statistische Methoden

Unadjustierte Cox-Modelle, ITT; NNT aus absoluten Risikodifferenzen; keine Adjustierung für multiples Testen; Protokoll während der Studie (verblindet gegenüber den Ergebnissen) geändert, um eine gemeinsame Primäranalyse hinzuzufügen und die Nachbeobachtung um 18 Monate zu verlängern.

5. Tatsächliche Ergebnisse

Ergebnisse

HbA1c am Ende 6,5 % vs. 7,3 % (zeitgewichtete Differenz 0,67 Prozentpunkte, 95-%-KI 0,64–0,70). Kombinierte schwere makro-/mikrovaskuläre Ereignisse 18,1 % vs. 20,0 %, HR 0,90 (0,82–0,98; P=0,01), NNT 52 über 5 Jahre (30–213). Mikrovaskulär 9,4 % vs. 10,9 %, HR 0,86 (0,77–0,97); Nephropathie 4,1 % vs. 5,2 %, HR 0,79 (0,66–0,93), hauptsächlich Makroalbuminurie (HR 0,70, 0,57–0,85); Verdopplung des Kreatinins HR 1,15 (0,82–1,63); Nierenersatztherapie/renaler Tod HR 0,64 (0,38–1,08); Retinopathie nicht verringert (P=0,50). Makrovaskulär HR 0,94 (0,84–1,06); kardiovaskulärer Tod HR 0,88 (0,74–1,04); Tod jeglicher Ursache 8,9 % vs. 9,6 %, HR 0,93 (0,83–1,06). Schwere Unterzuckerung 2,7 % vs. 1,5 %, HR 1,86 (1,42–2,40); 0,7 vs. 0,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Krankenhausaufnahme 44,9 % vs. 42,8 %, HR 1,07 (1,01–1,13). Gewicht +0,7 kg; systolischer Blutdruck 1,6 mm Hg niedriger.

Absolute Risiken

Kombinierte Ereignisse 18,1 % vs. 20,0 % (NNT 52 über 5 Jahre); Tod 8,9 % vs. 9,6 %; schwere Unterzuckerung 2,7 % vs. 1,5 % (etwa 3 zusätzliche schwere Ereignisse pro 1.000 Patientinnen und Patienten pro Jahr).

Schlussfolgerung der Autorinnen und Autoren

Eine intensive, auf Gliclazid MR basierende Strategie, die den HbA1c auf 6,5 % senkte, führte zu einer relativen Reduktion kombinierter schwerer makro- und mikrovaskulärer Ereignisse um 10 %, hauptsächlich durch eine um 21 % verringerte Nephropathie; kein signifikanter Effekt auf makrovaskuläre Ereignisse oder Tod; keine Evidenz für eine erhöhte Sterblichkeit; mehr schwere Unterzuckerungen.

6. Stärken

• Große internationale RCT mit 5 Jahren Nachbeobachtung und nahezu vollständigem Vitalstatus
• Von Forschenden geleitet, Daten unabhängig von den Sponsoren
• Verblindete Adjudikation der primären Endpunkte und Todesfälle
• Breite Population, überwiegend europäisch/asiatisch

7. Schwächen

• Offener Blutzucker-Vergleich; mehr Visiten im intensiven Arm (31 vs. 11) – Ko-Intervention (z. B. niedrigerer Blutdruck)
• Protokolländerung während der Studie mit Hinzufügung eines gemeinsamen primären Endpunkts (laut Angabe verblindet gegenüber den Ergebnissen)
• Mikrovaskulärer Nutzen durch Makroalbuminurie getragen (surrogatähnlich), nicht durch harte renale Endpunkte
• Zu geringe Teststärke für makrovaskuläre Ereignisse (niedrigere Ereignisrate als erwartet)
• Kein insulinspezifischer Vergleich (Insulin angewendet bei 40,5 % vs. 24,1 %)
• Sponsor stellt das Studienmedikament her; Interessenkonflikte der Autorinnen und Autoren

8. Risiko systematischer Verzerrungen

Orientierendes Instrument

RoB 2

Art der Einschätzung

strukturierte Einschätzung nach Volltext durch eine prüfende Instanz (keine formale Doppelbewertung)

Formale Vollbewertung

nein

Gesamturteil Biasrisiko

einige Bedenken

Begründung

An RoB 2 orientierte Einschätzung durch eine einzelne Gutachterin bzw. einen einzelnen Gutachter auf Basis des Volltexts; eine formale Bewertung erfordert zwei unabhängige Gutachtende und das Protokoll. Geändert von „low“ (Abstract) zu „some_concerns“ wegen des offenen Designs, der unterschiedlichen Visitenhäufigkeit und der Änderung zu einem gemeinsamen primären Endpunkt während der Studie; Ergebnisse zu Sterblichkeit und makrovaskulären Ereignissen bleiben mit niedrigem Biasrisiko.

Volltextprüfung (25. Oktober 2026): Population, Run-in, Medikamentenanwendung am Ende (Insulin 40,5 % vs. 24,1 %; Gliclazid 90 %), NNT 52, Aufschlüsselung der renalen Komponente (Makroalbuminurie vs. Kreatininverdopplung), Krankenhausaufnahmen, Unterzuckerungsraten ergänzt; Finanzierung/Unabhängigkeit (Servier, NHMRC) und Interessenkonflikte dokumentiert; RoB 2 gesamt low -> some_concerns (offen, Änderung zum gemeinsamen Endpunkt während der Studie).

9. Bewertung der statistischen Interpretation

Moderater relativer Nutzen (HR 0,90) bei einem durch Albuminurie getragenen kombinierten Endpunkt; kein Effekt auf makrovaskuläre Ereignisse oder Sterblichkeit (KIs vereinbar mit moderatem Nutzen oder kleinem Schaden); klarer, aber absolut geringer Überschuss an Unterzuckerungen.

10. Relevanz für die konkrete Aussage

Schränkt C-INS-04 ein (eine intensive Kontrolle in Richtung normaler HbA1c war in ADVANCE, anders als in ACCORD, nicht schädlich); schränkt indirekt C-ODD-11 ein (eine auf Gliclazid basierende Strategie erhöhte weder kardiovaskulären Tod noch Sterblichkeit), vergleicht aber nicht Sulfonylharnstoff mit Metformin.

11. Unabhängige Gegenbefunde

ACCORD (A-INS-01).

12. Übertragbarkeit auf Deutschland und Europa

Multinationale Studie mit europäischen Studienzentren oder direkt auf die Praxis in der EU übertragbar.

13. Methodisches Gesamturteil

Qualitativ hochwertige RCT, die zeigt, dass eine intensive Blutzuckersenkung auf HbA1c 6,5 % mit einer auf Gliclazid basierenden Strategie (40 % letztlich mit Insulin) die Sterblichkeit nicht erhöhte, Nephropathie (hauptsächlich Albuminurie) verringerte und schwere Unterzuckerungen erhöhte. Zeigt, dass eine intensive Kontrolle nicht durchweg schädlich ist (im Gegensatz zu ACCORD).

14. Offene Fragen

Keine über die genannten hinaus.

15. Verknüpfte Faktenchecks

• Große Studien bei Typ-2-Diabetes zeigten, dass eine intensive Blutzuckersenkung in Richtung eines normalen HbA1c schädlich sein kann: ACCORD wurde abgebrochen, nachdem die intensive Therapie die Gesamtsterblichkeit um 22 % erhöht hatte, und schwere Unterzuckerung war mit einer etwa verdoppelten Sterblichkeit verbunden. – Studien, die der Behauptung widersprechen oder sie einschränken
• Sulfonylharnstoffe verursachten mehr Herzinfarkte, Schlaganfälle und Todesfälle als Metformin (21 % höher bei 253.690 Veteranen). – Studien, die der Behauptung widersprechen oder sie einschränken