Sicherheit von Pantoprazol in einer großen randomisierten Studie

Kurzüberblick

Moayyedi P et al.. Gastroenterology 2019 · PMID 31152740 · DOI 10.1053/j.gastro.2019.05.056

Über drei Jahre waren nur Darminfektionen unter Pantoprazol häufiger (1,4 % vs. 1,0 %).

Unterstützt die Studie die konkrete Behauptung? Nein · Methodische Qualität: hoch

Originalpublikation

Verständliche Zusammenfassung

Wissenschaftliche Detailprüfung

1. Vollständige Quellenangabe

Autorinnen und Autoren

Moayyedi P et al.

Fachzeitschrift

Gastroenterology

Jahr

2019

Identifikator

PMID 31152740 DOI 10.1053/j.gastro.2019.05.056

Verifizierung

verifiziert – PubMed efetch 2026-10-25

Zurückgezogen

nein

Korrekturen

keine

Geprüfter Umfang

Volltext

Interessenkonflikte und Finanzierung

Gesponsert von der Bayer AG (Hersteller von Rivaroxaban; zwei Bayer-Mitarbeitende sind Mitautoren); Daten unabhängig am Population Health Research Institute ausgewertet. Viele Autoren berichten Honorare/Fördermittel von Bayer und anderen Pharmaunternehmen; Forschungsförderung des Erstautors durch Allergan und Takeda.

2. Forschungsfrage

Bestätigen sich in Beobachtungsstudien gesehene unerwünschte Ereignisse in einer RCT zur Langzeiteinnahme von PPI?

3. Studiendesign und Population

Studiendesign

Randomisierte kontrollierte Studie – Partiell faktorielle (3x2), multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte RCT (Pantoprazol-Teil von COMPASS; NCT01776424); Sicherheitsendpunkte vorab festgelegt, aber die Studie war nicht dafür gepowert

Population

Erwachsene mit stabiler koronarer oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit (Alter >=65 oder jünger mit zusätzlichen Kriterien) ohne klinischen Bedarf an einer PPI-Langzeittherapie; mittleres Alter 67,6, 78 % männlich; ausgeschlossen: hohes Blutungsrisiko, schwere Herzinsuffizienz, deutlich eingeschränkte Nierenfunktion (GFR <15), Demenz, schwere COPD

Land

Multinational: 580 Zentren in 33 Ländern (25 % Westeuropa, 21,5 % Osteuropa, 25 % Südamerika, 14 % Nordamerika, 14 % Asien-Pazifik)

Zeitraum

Rekrutierung März 2013 - Mai 2016; mediane Nachbeobachtung 3,01 Jahre (IQR 2,49-3,59; max. ~5 Jahre); 53.152 Patientenjahre

Stichprobengröße

17.598 randomisiert (8791 Pantoprazol 40 mg, 8807 Placebo); 21-22 % setzten die Studienmedikation dauerhaft ab

Ein- und Ausschlusskriterien

COMPASS-Teilnehmende ohne PPI-Bedarf und bereit, H2RA/PPI abzusetzen (64 % von COMPASS); 0,8 % nahmen vor der Randomisierung PPI ein

4. Methoden und Endpunkte

Exposition / Intervention

Pantoprazol 40 mg einmal täglich

Vergleichsgruppe

Passendes Placebo

Endpunkte

Adjudizierte kardiovaskuläre Ereignisse, Sterblichkeit, Krebs, Krankenhausaufenthalte; nicht adjudiziert, per Befragung (alle 6 Monate) erfasst: Lungenentzündung, C. difficile, andere Darminfektionen, Knochenbruch, Magenschleimhautatrophie, chronische Nierenerkrankung, Diabetes, COPD, Demenz

Statistische Methoden

ITT; stratifizierte Cox-Modelle für Ereigniszeit-Endpunkte; ORs aus logistischer Regression für andere Sicherheitsendpunkte; keine Adjustierung für multiples Testen; Sensitivitätsanalyse unter Ausschluss von Abbrechenden und früheren PPI-Anwendenden; NNH nach Newcombe-Wilson

5. Tatsächliche Ergebnisse

Ergebnisse

Tod jeglicher Ursache 630 (7,2 %) vs. 614 (7,0 %), HR 1,03 (0,92-1,15); Herzinfarkt/Schlaganfall/kardiovaskulärer Tod HR 1,04 (0,93-1,15); Krebs HR 0,99 (0,87-1,13); Krebs des Verdauungstrakts 86 vs. 83. ORs (Pantoprazol vs. Placebo): Darminfektion 119 (1,4 %) vs. 90 (1,0 %), 1,33 (1,01-1,75), NNH 301 (152-9190) über 3 Jahre; C. difficile 9 vs. 4, 2,26 (0,70-7,34); chronische Nierenerkrankung 184 (2,1 %) vs. 158 (1,8 %), 1,17 (0,94-1,45); Lungenentzündung 1,02 (0,87-1,19); Knochenbruch 0,96 (0,79-1,17); Demenz 1,20 (0,81-1,78); Magenschleimhautatrophie 0,73 (0,40-1,32); COPD 1,18 (0,93-1,51); Diabetes 0,96 (0,85-1,09). Ähnliche Ergebnisse unter Ausschluss der Abbrechenden.

Absolute Risiken

Darminfektion 1,4 % vs. 1,0 % (NNH 301 über ~3 Jahre); chronische Nierenerkrankung 2,1 % vs. 1,8 %; Todesfälle 7,2 % vs. 7,0 %

Schlussfolgerung der Autorinnen und Autoren

Pantoprazol war über ~3 Jahre mit keinem unerwünschten Ereignis verbunden, außer möglicherweise mit Darminfektionen; die Verordnung von PPI aus Angst vor Langzeitschäden einzuschränken, ist nicht angemessen, obwohl PPI nur bei bestehender Indikation verwendet werden sollten.

6. Stärken

• Größte placebokontrollierte PPI-Studie; randomisiert, doppelblind
• Vorab festgelegte Sicherheitsendpunkte systematisch alle 6 Monate erhoben
• Hoher Verbleib in der Studie; ITT- und Sensitivitätsanalysen
• Multinational einschließlich europäischer Zentren

7. Schwächen

• Nicht für Sicherheitsendpunkte gepowert; seltene Ereignisse (C. difficile, Magenschleimhautatrophie) mit zu geringer Power
• Nicht kardiovaskuläre Endpunkte selbst berichtet ohne Adjudikation (nicht differenzielle Fehlklassifikation verzerrt in Richtung Nulleffekt)
• Median 3 Jahre; längerfristige Wirkungen unsicher
• Ausgewählte Population (Herz-Kreislauf-Erkrankung, überwiegend Männer, keine PPI-Indikation)
• Das KI für chronische Nierenerkrankung (0,94-1,45) ist weiterhin mit den in Beobachtungsstudien gesehenen 1,2- bis 1,5-fachen Anstiegen vereinbar
• Keine Adjustierung für multiples Testen (Befund zu Darminfektionen grenzwertig)
• Keine Messung von B12-, Eisen- oder Mineralstoffstatus

8. Risiko systematischer Verzerrungen

Orientierendes Instrument

RoB 2

Art der Einschätzung

strukturierte Einschätzung nach Volltext durch eine prüfende Instanz (keine formale Doppelbewertung)

Formale Vollbewertung

nein

Gesamturteil Biasrisiko

einige Bedenken

Begründung

Strukturierte RoB-2-Einschätzung durch eine einzelne Person anhand des Volltexts; nicht formal (erfordert zwei unabhängige Begutachtende). Gesamtbewertung von „niedrig“ auf „einige Bedenken“ herabgestuft wegen nicht adjudizierter, selbst berichteter Sicherheitsendpunkte; eine Verzerrung würde eher in Richtung eines Nulleffekts wirken.

Volltextprüfung (25. Oktober 2026): Ergänzt: vollständige Sicherheitstabelle mit ORs/KIs (chronische Nierenerkrankung 1,17, 0,94-1,45; Lungenentzündung 1,02; Knochenbruch 0,96; Demenz 1,20; Sterblichkeit HR 1,03), NNH 301 für Darminfektion, nicht adjudizierte Endpunkterfassung, Population/Ausschlüsse, Regionen, Bayer-Sponsoring und Interessenkonflikte; RoB-2-Domänen mit Änderung der Gesamtbewertung von „niedrig“ auf „einige Bedenken“.

9. Bewertung der statistischen Interpretation

Überwiegend kein Effekt bei mäßig breiten KIs. Die Effekte auf Sterblichkeit, Lungenentzündung und Knochenbrüche sind eng um 1 begrenzt; bei chronischer Nierenerkrankung (OR 1,17, 0,94-1,45) und Demenz (1,20, 0,81-1,78) können mäßige Anstiege nicht ausgeschlossen werden. Der Überschuss an Darminfektionen ist absolut gesehen klein (NNH ~300 über 3 Jahre).

10. Relevanz für die konkrete Aussage

Zentraler Kausalitätstest für C-PPI-01, -02, -04, -05, -09.

11. Unabhängige Gegenbefunde

12. Übertragbarkeit auf Deutschland und Europa

Hoch: multinational, einschließlich europäischer Zentren.

13. Methodisches Gesamturteil

Stärkste verfügbare randomisierte Evidenz: beruhigend für Sterblichkeit, Lungenentzündung, Knochenbrüche und Krebs über ~3 Jahre; stützt einen kleinen Überschuss an Darminfektionen; nicht schlüssig (aber nicht ausschließend) für chronische Nierenerkrankung und Demenz.

14. Offene Fragen

Endpunkte über 3-5 Jahre hinaus; chronische Nierenerkrankung und Demenz mit ausreichender Power; Mikronährstoffstatus.

15. Verknüpfte Faktenchecks

• Langfristige PPI-Einnahme verursache chronische Nierenkrankheit und zusätzliche Todesfälle (etwa 45 zusätzliche Todesfälle pro 1.000 Anwendende, hauptsächlich durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nierenkrankheiten und Krebs des oberen Magen-Darm-Trakts). – Studien, die der Behauptung widersprechen oder sie einschränken
• Langfristige Säurehemmung erhöhe bakterielle Fehlbesiedlung, Clostridioides difficile und andere Darminfektionen und verändere das Darmmikrobiom. – Studien, die die Behauptung unterstützen
• Säureblocker stoppten die Aufnahme aller Mineralstoffe, von Eisen und Vitamin B12, sodass nichts, was gegessen wird, dem Körper nütze, das Immunsystem aufhöre zu arbeiten und die Haare ausfielen. – Studien, die der Behauptung widersprechen oder sie einschränken
• Langfristige Säurehemmung verursache Hüftfrakturen und Lungenentzündungen. – Studien, die der Behauptung widersprechen oder sie einschränken
• Säureblocker seien „tödliches Gift“, das Krebs, Autoimmunerkrankungen, Unfruchtbarkeit, Erektionsstörungen, Depression, Fettleber und Reizdarm verursache; ihre Verbreitung seit etwa 2004–2005 erkläre eine Verdopplung von Krebs und Erektionsstörungen. – Studien, die der Behauptung widersprechen oder sie einschränken