Canagliflozin bei diabetischer Nierenerkrankung

Kurzüberblick

Perkovic V et al.. N Engl J Med 2019 · PMID 30990260 · DOI 10.1056/NEJMoa1811744

Nierenversagen und Herzprobleme gingen um etwa ein Drittel zurück. Amputationen und Knochenbrüche waren nicht erhöht, aber die seltene Ketoazidose kam häufiger vor (11 vs. 1 Fall).

Unterstützt die Studie die konkrete Behauptung? Nein · Methodische Qualität: hoch

Originalpublikation

Verständliche Zusammenfassung

Wissenschaftliche Detailprüfung

1. Vollständige Quellenangabe

Autorinnen und Autoren

Perkovic V et al.

Fachzeitschrift

N Engl J Med

Jahr

2019

Identifikator

PMID 30990260 DOI 10.1056/NEJMoa1811744

Verifizierung

verifiziert – PubMed efetch 2026-10-25 (this agent)

Zurückgezogen

nein

Korrekturen

keine

Geprüfter Umfang

Volltext

Interessenkonflikte und Finanzierung

Gesponsert von Janssen Research and Development (Hersteller) in Zusammenarbeit mit einem akademischen Lenkungsausschuss und George Clinical; operative Durchführung durch IQVIA; Analysen durch den Sponsor, unabhängig bestätigt durch George Clinical; vom Sponsor finanzierte redaktionelle Unterstützung (MedErgy); mehrere Autorinnen und Autoren berichten Honorare/Fördermittel von Janssen und anderen Herstellern.

2. Forschungsfrage

Canagliflozin und renale Endpunkte bei Typ-2-Diabetes mit Nephropathie

3. Studiendesign und Population

Studiendesign

Randomisierte kontrollierte Studie – Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, ereignisgesteuerte multizentrische RCT (CREDENCE, NCT02065791) mit 2-wöchiger einfach verblindeter Placebo-Run-in-Phase; bei der geplanten Zwischenanalyse wegen Wirksamkeit vorzeitig beendet

Population

Erwachsene im Alter von >=30 Jahren mit Typ-2-Diabetes (HbA1c 6,5–12,0 %), eGFR 30 bis <90 ml/min/1,73 m2 und UACR >300–5000 mg/g unter stabilem, maximal verträglichem ACE-Hemmer/ARB; mittleres Alter 63,0 Jahre, 33,9 % Frauen, mittlerer HbA1c 8,3 %, mittlere eGFR 56,2, mediane UACR 927; 50,4 % mit Herz-Kreislauf-Erkrankung; 5,3 % frühere Amputation

Land

690 Zentren in 34 Ländern

Zeitraum

Randomisierung März 2014 bis Mai 2017; Daten zensiert am 30. Oktober 2018; mediane Nachbeobachtung 2,62 Jahre (Spanne 0,02–4,53)

Stichprobengröße

4.401 randomisiert (2.202 Canagliflozin, 2.199 Placebo); 12.900 gescreent

Ein- und Ausschlusskriterien

Eingeschlossen: T2DM, HbA1c 6,5–12,0 % (6,5–10,5 % in Deutschland), eGFR 30–<90, UACR >300–5000 (Zentrallabor), stabiler ACE-Hemmer/ARB seit >=4 Wochen, >=80 % Adhärenz in der Run-in-Phase. Ausgeschlossen: Verdacht auf nicht diabetische Nierenerkrankung, Typ-1-Diabetes, Immunsuppression wegen Nierenerkrankung, frühere Dialyse/Transplantation; duale RAS-Blockade, direkter Renininhibitor oder MRA nicht erlaubt.

4. Methoden und Endpunkte

Exposition / Intervention

Canagliflozin 100 mg

Vergleichsgruppe

Placebo zusätzlich zur Standardversorgung

Endpunkte

Terminale Niereninsuffizienz (ESKD), Verdopplung des Kreatinins, renaler/kardiovaskulärer Tod

Statistische Methoden

ITT, Cox-Modell stratifiziert nach eGFR-Kategorie beim Screening; gruppensequenzielles Design mit einer Zwischenanalyse (Alpha-Spending; primärer Endpunkt zweiseitig bei 0,022 getestet); hierarchisches Testen von 7 sekundären Endpunkten (beendet beim kardiovaskulären Tod, P=0,05); Sensitivitätsanalysen mit Imputation und konkurrierenden Risiken; Subgruppen ohne Adjustierung für multiples Testen; NNT nach 2,5 Jahren aus Kaplan-Meier.

5. Tatsächliche Ergebnisse

Ergebnisse

Primärer kombinierter Endpunkt (ESKD, Verdopplung des Kreatinins, renaler oder kardiovaskulärer Tod): 245/2202 vs. 340/2199; 43,2 vs. 61,2 pro 1000 Patientenjahre; HR 0,70 (95-%-KI 0,59–0,82), P=0,00001. ESKD HR 0,68 (0,54–0,86); Verdopplung des Kreatinins HR 0,60 (0,48–0,76); renaler kombinierter Endpunkt HR 0,66 (0,53–0,81); kardiovaskulärer Tod/Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz HR 0,69 (0,57–0,83); kardiovaskulärer Tod/Herzinfarkt/Schlaganfall HR 0,80 (0,67–0,95); Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz HR 0,61 (0,47–0,80); kardiovaskulärer Tod HR 0,78 (0,61–1,00), P=0,05; Tod jeglicher Ursache HR 0,83 (0,68–1,02, nicht formal getestet). Sicherheit: Amputation 12,3 vs. 11,2 pro 1000 PJ, HR 1,11 (0,79–1,56); Fraktur HR 0,98 (0,70–1,37); adjudizierte diabetische Ketoazidose 11/2200 vs. 1/2197 (2,2 vs. 0,2 pro 1000 PJ; HR 10,80, 1,39–83,65); schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Studienmedikament HR 1,45 (0,98–2,14); jegliches schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis HR 0,87 (0,79–0,97); Brustkrebs 8/761 vs. 3/731 (HR 2,59, 0,69–9,76); akute Pankreatitis 5 vs. 2.

Absolute Risiken

Pro 1000 über 2,5 Jahre behandelte Patientinnen und Patienten: 47 primäre Endpunktereignisse weniger (NNT 22, 95-%-KI 15–38), 36 renale kombinierte Ereignisse weniger (NNT 28), 24 ESKD weniger (NNT 43), 22 Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz weniger (NNT 46), 25 kardiovaskuläre Todesfälle/Herzinfarkte/Schlaganfälle weniger (NNT 40). Überschuss an diabetischer Ketoazidose etwa 2 pro 1000 Patientenjahre (2,2 vs. 0,2).

Schlussfolgerung der Autorinnen und Autoren

Weniger Nierenversagen und kardiovaskuläre Ereignisse.

6. Stärken

• Große doppelblinde RCT mit Placebo-Run-in, stratifizierter Randomisierung mit permutierten Blöcken
• Harte renale Endpunkte sowie diabetische Ketoazidose, Frakturen, Pankreatitis, Nierenzellkarzinom von verblindeten unabhängigen Komitees adjudiziert
• 99,1 % vollständige Nachbeobachtung; Vitalstatus für 99,9 %
• Vorab festgelegtes hierarchisches Testen und Abbruchregeln; unabhängige Bestätigung der Analysen
• Protokolländerung zur Fußuntersuchung nach dem Amputationssignal in CANVAS

7. Schwächen

• Bei der Zwischenanalyse vorzeitig beendet (kann die Effektgröße überschätzen; geringere Teststärke für sekundäre Endpunkte), wie die Autorinnen und Autoren einräumen
• Industriesponsoring und finanzielle Verbindungen der Autorinnen und Autoren
• 27,3 % brachen die Studienmedikation ab; 84 % Adhärenz
• Ausgeschlossen: eGFR <30, nicht oder mikroalbuminurische sowie nicht diabetische Nierenerkrankung
• Das Amputationsrisiko könnte durch die Protokolländerung (Fußuntersuchungen, Therapieunterbrechung) gemindert worden sein, was die Übertragbarkeit des Amputationsergebnisses auf die Routineversorgung einschränkt
• Seltene Schäden (diabetische Ketoazidose, Brustkrebs) haben weite KIs

8. Risiko systematischer Verzerrungen

Orientierendes Instrument

RoB 2

Art der Einschätzung

strukturierte Einschätzung nach Volltext durch eine prüfende Instanz (keine formale Doppelbewertung)

Formale Vollbewertung

nein

Gesamturteil Biasrisiko

niedrig

Begründung

Unverändert (low). Ein vorzeitiger Abbruch wegen Nutzens kann die Effektgröße überhöhen; Industriesponsoring. Strukturierte Einschätzung durch eine einzelne Gutachterin bzw. einen einzelnen Gutachter; eine formale RoB-2-Bewertung erfordert zwei unabhängige Gutachtende.

Volltextprüfung (25. Oktober 2026): Einschlusskriterien, 34 Länder/690 Zentren, Abbruchregeln, alle sekundären HRs, NNTs nach 2,5 Jahren, vollständige Sicherheitstabelle ergänzt: diabetische Ketoazidose 11 vs. 1 (HR 10,80, 1,39–83,65), Amputation HR 1,11 (0,79–1,56), medikamentenbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse HR 1,45, Protokolländerung zur Fußuntersuchung; Rollen des Sponsors. Bias unverändert (low).

9. Bewertung der statistischen Interpretation

Großer, präziser relativer und absoluter Nutzen für Nieren und Herz-Kreislauf-System. Die HRs für Amputation und Fraktur liegen nahe 1, aber die KIs (bis 1,56 bzw. 1,37) schließen moderate Anstiege nicht aus. Die diabetische Ketoazidose war relativ deutlich erhöht (HR 10,8), absolut jedoch selten (~2 pro 1000 Patientenjahre).

10. Relevanz für die konkrete Aussage

Widerspricht C-ODD-06 (Netto-Schaden). Für C-ODD-05: schränkt Amputations-/Frakturssignale ein, bestätigt aber ein adjudiziertes Signal für diabetische Ketoazidose (HR 10,80). Außerdem direkt relevant für C-ODD-02 (Ketoazidose unter SGLT2-Hemmern).

11. Unabhängige Gegenbefunde

In den Archivstudien aufgeführte Nebenwirkungen.

12. Übertragbarkeit auf Deutschland und Europa

Multinationale Studie mit europäischen Studienzentren oder direkt auf die Praxis in der EU übertragbar.

13. Methodisches Gesamturteil

Hochwertige Evidenz, dass Canagliflozin bei T2DM mit albuminurischer CKD Nierenversagen und kardiovaskuläre Ereignisse verringert, ohne klaren Überschuss an Amputationen oder Frakturen unter Bedingungen der Fußüberwachung, aber mit einem bestätigten, seltenen Überschuss an diabetischer Ketoazidose. Widerspricht Behauptungen „unterm Strich schädlich/tötet“; stützt teilweise das Vorhandensein dokumentierter Schadenssignale von SGLT2-Hemmern (diabetische Ketoazidose).

14. Offene Fragen

Amputationsrisiko in der Routineversorgung ohne Protokoll zur Fußüberwachung; Risikofaktoren für diabetische Ketoazidose; Effekte bei eGFR <30 und bei nicht albuminurischer CKD.

15. Verknüpfte Faktenchecks

• Jede wichtige Klasse glukosesenkender Medikamente (Metformin, Sulfonylharnstoffe, Thiazolidindione, DPP-4-Hemmer, SGLT2-Hemmer, GLP-1-Agonisten) weist in der begutachteten Fachliteratur ein dokumentiertes Signal für schwere Schäden auf. – Studien mit gemischten oder unklaren Ergebnissen
• Glukosesenkende Medikamente schadeten insgesamt und gehörten zu den „verbotenen“ Dingen; Dapagliflozin (Forxiga) gehöre zu den „schmutzigsten“ Medikamenten und töte das Gehirn; Beinamputationen beträfen nur Menschen, die Diabetesmedikamente und Insulin nehmen. – Studien, die der Behauptung widersprechen oder sie einschränken
• SGLT2-Hemmer wie Dapagliflozin (Forxiga) können eine Ketoazidose verursachen, manchmal bei normalem oder niedrigem Blutzucker. – Studien, die die Behauptung unterstützen