Herz- und Nierenstudien zu Canagliflozin (CANVAS)

Kurzüberblick

Neal B et al.. N Engl J Med 2017 · PMID 28605608 · DOI 10.1056/NEJMoa1611925

Weniger Herzinfarkte, Schlaganfälle und Herztodesfälle (−14 %), aber mehr Amputationen an Zehen und Fuß.

Unterstützt die Studie die konkrete Behauptung? Teilweise · Methodische Qualität: hoch

Originalpublikation

Verständliche Zusammenfassung

Wissenschaftliche Detailprüfung

1. Vollständige Quellenangabe

Autorinnen und Autoren

Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR, CANVAS Program Collaborative Group

Fachzeitschrift

N Engl J Med

Jahr

2017

Identifikator

PMID 28605608 DOI 10.1056/NEJMoa1611925

Verifizierung

verifiziert – PubMed E-utilities efetch, 2026-10-25

Zurückgezogen

nein

Korrekturen

keine

Geprüfter Umfang

Volltext

Interessenkonflikte und Finanzierung

Gesponsert von Janssen Research and Development (Hersteller von Canagliflozin), durchgeführt mit einem akademischen Lenkungsausschuss und George Clinical; Analysen unabhängig durch den Sponsor und George Clinical durchgeführt; vier Autorinnen bzw. Autoren sind Janssen-Angestellte; vom Sponsor finanzierte medizinische Schreibunterstützung (MedErgy). Individuelle Interessenerklärungen in Online-Formularen.

2. Forschungsfrage

Kardiovaskuläre, renale und Sicherheitsendpunkte von Canagliflozin

3. Studiendesign und Population

Studiendesign

Randomisierte kontrollierte Studie – Integrierte Analyse zweier doppelblinder, placebokontrollierter randomisierter Studien (CANVAS NCT01032629, CANVAS-R NCT01989754); primärer Test auf Nichtunterlegenheit, dann Überlegenheit mit sequenziellem hierarchischem Testen; explorative Endpunkte mit nominalen KIs.

Population

Typ-2-Diabetes (HbA1c 7,0–10,5 %), Alter >=30 mit symptomatischer atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung oder >=50 mit >=2 kardiovaskulären Risikofaktoren; eGFR >30. Mittleres Alter 63,3, 35,8 % Frauen, Diabetesdauer 13,5 Jahre, 65,6 % mit Herz-Kreislauf-Vorerkrankung, 14,4 % Herzinsuffizienz, 2,3 % frühere Amputation.

Land

667 Zentren in 30 Ländern

Zeitraum

CANVAS ab Dezember 2009, CANVAS-R ab 2014; gemeinsamer Abschluss Februar 2017; mittlere Nachbeobachtung 188,2 Wochen (Median 126,1).

Stichprobengröße

10.142 (Canagliflozin 5.795; Placebo 4.347); 96,0 % abgeschlossen; Vitalstatus 99,6 %; ~29–30 % brachen die Studienmedikation vorzeitig ab.

Ein- und Ausschlusskriterien

Wie oben; 2-wöchige einfach verblindete Placebo-Run-in-Phase; detaillierte Kriterien im Supplement (Tabelle S1).

4. Methoden und Endpunkte

Exposition / Intervention

Canagliflozin 100 mg oder 300 mg täglich (CANVAS 1:1:1; CANVAS-R 100 mg mit optionaler Steigerung auf 300 mg; 71,4 % gesteigert).

Vergleichsgruppe

Placebo

Endpunkte

Primär: kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall (adjudiziert). Sekundär (sequenziell): Tod jeglicher Ursache, kardiovaskulärer Tod, Fortschreiten der Albuminurie, kardiovaskulärer Tod oder Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz. Explorativer renaler kombinierter Endpunkt; Sicherheit inkl. Amputation, Fraktur, diabetische Ketoazidose.

Statistische Methoden

Cox-Regression, stratifiziert nach Studie und Herz-Kreislauf-Vorgeschichte (ITT für Wirksamkeit); Nichtunterlegenheitsgrenze 1,3; On-Treatment-Analyse für die meisten Sicherheitsendpunkte, All-Time-Analyse für Amputation, Fraktur, Krebs, diabetische Ketoazidose; Sensitivitätsanalyse mit multipler Imputation.

5. Tatsächliche Ergebnisse

Ergebnisse

Primärer Endpunkt 26,9 vs. 31,5 pro 1.000 Patientenjahre, HR 0,86 (95-%-KI 0,75–0,97; P<0,001 Nichtunterlegenheit, P=0,02 Überlegenheit); mit Imputation 0,85 (0,75–0,97). Tod jeglicher Ursache HR 0,87 (0,74–1,01; nicht signifikant, Testen beendet); kardiovaskulärer Tod 0,87 (0,72–1,06); nicht tödlicher Herzinfarkt 0,85 (0,69–1,05); nicht tödlicher Schlaganfall 0,90 (0,71–1,15); Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz 0,67 (0,52–0,87); Fortschreiten der Albuminurie 0,73 (0,67–0,79); renaler kombinierter Endpunkt 5,5 vs. 9,0 pro 1.000 PJ, HR 0,60 (0,47–0,77) (explorativ). Sicherheit: schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 104,3 vs. 120,0 pro 1.000 PJ (HR 0,93, 0,87–1,00); Amputation 6,3 vs. 3,4 pro 1.000 PJ, HR 1,97 (1,41–2,75), 71 % höchstens auf Zehen-/Mittelfußhöhe; alle Frakturen 15,4 vs. 11,9, HR 1,26 (1,04–1,52; heterogen zwischen den Studien); diabetische Ketoazidose 0,6 vs. 0,3, HR 2,33 (0,76–7,17); Genitalinfektion bei Männern 34,9 vs. 10,8; kein Überschuss an Unterzuckerung, akuter Nierenschädigung, Pankreatitis, Krebs oder venösen Thromboembolien.

Absolute Risiken

Primärer Endpunkt 26,9 vs. 31,5 pro 1.000 Patientenjahre (4,6 weniger); Amputation 6,3 vs. 3,4 pro 1.000 Patientenjahre (2,9 mehr); renaler kombinierter Endpunkt 5,5 vs. 9,0; Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz 5,5 vs. 8,7; Frakturen 15,4 vs. 11,9 pro 1.000 Patientenjahre.

Schlussfolgerung der Autorinnen und Autoren

Canagliflozin senkte das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse gegenüber Placebo, erhöhte aber das Amputationsrisiko, vor allem auf Höhe der Zehen oder Mittelfußknochen; ein Nutzen für die Nieren ist möglich, aber formal nicht signifikant; Vorsicht ist bei Patientinnen und Patienten mit Amputationsrisiko geboten.

6. Stärken

• Große doppelblinde, placebokontrollierte RCTs mit ~3,6 Jahren mittlerer Nachbeobachtung und 99,6 % Vitalstatus
• Adjudizierte kardiovaskuläre und renale Endpunkte sowie ausgewählte Sicherheitsendpunkte
• Vorab festgelegtes hierarchisches Testen; ITT

7. Schwächen

• Vom Sponsor erstellter Randomisierungsplan, Mitauswertung durch den Sponsor und Angestellte als Autorinnen bzw. Autoren
• Integrierte Analyse zweier Studien, teilweise notwendig geworden durch entblindete Zwischendaten, die im Zulassungsantrag verwendet wurden (CANVAS)
• Moderate Ereigniszahlen; viele explorative Endpunkte (Risiko falsch positiver Befunde eingeräumt)
• Amputationsüberschuss ein neuer Befund mit unbekanntem Mechanismus; Frakturbefund zwischen den Studien uneinheitlich
• ~30 % vorzeitige Abbrüche; im Placeboarm mehr zusätzliche blutzuckersenkende Medikamente

8. Risiko systematischer Verzerrungen

Orientierendes Instrument

RoB 2

Art der Einschätzung

strukturierte Einschätzung nach Volltext durch eine prüfende Instanz (keine formale Doppelbewertung)

Formale Vollbewertung

nein

Gesamturteil Biasrisiko

einige Bedenken

Begründung

An RoB 2 orientierte Einschätzung durch eine einzelne Gutachterin bzw. einen einzelnen Gutachter auf Basis des Volltexts; eine formale Bewertung erfordert zwei unabhängige Gutachtende und die Protokolle. Geändert von „low“ zu „some_concerns“, weil der Volltext die nachträgliche Zusammenführung zweier Studien nach entblindeten Zwischendaten und eine umfangreiche Beteiligung des Sponsors dokumentiert; die primären Wirksamkeits- und Amputationsergebnisse selbst haben ein niedriges Biasrisiko.

Volltextprüfung (25. Oktober 2026): Details zur Population, Nachbeobachtung/Abbrüche, alle sekundären/explorativen HRs (Herzinsuffizienz 0,67, Todesfälle n. s.), vollständige Sicherheitstabelle (Frakturen, diabetische Ketoazidose, Genitalinfektionen, kein Krebsüberschuss) und Rolle des Sponsors ergänzt; Begründung der Zusammenführung (entblindete Zwischendaten) dokumentiert; RoB 2 gesamt low -> some_concerns; vermerkt, dass Amputationen auch unter Placebo auftraten (relevant für C-ODD-06).

9. Bewertung der statistischen Interpretation

Nutzen (4,6 schwere kardiovaskuläre Ereignisse weniger pro 1.000 PJ) und Schaden (2,9 Amputationen mehr pro 1.000 PJ, meist Zehen/Mittelfuß) von ähnlicher absoluter Größenordnung; Senkungen der Sterblichkeit statistisch nicht signifikant; Nutzen für Nieren und Herzinsuffizienz explorativ. Amputationen traten auch unter Placebo auf (3,4 pro 1.000 PJ).

10. Relevanz für die konkrete Aussage

Stützt den Teil von C-ODD-05 zum Sicherheitssignal (Amputation, Fraktur); widerspricht C-ODD-06 (Netto-Schaden; Amputationen treten auch unter Placebo auf).

11. Unabhängige Gegenbefunde

I-ODD-05.

12. Übertragbarkeit auf Deutschland und Europa

Multinationale/US-/britische Daten; auf die Praxis in der EU übertragbar.

13. Methodisches Gesamturteil

Qualitativ hochwertiges RCT-Programm, das für Canagliflozin sowohl einen kardiovaskulären Nutzen als auch ein Amputations- (und Fraktur-)Signal zeigt; vom Archiv einseitig zitiert. Widerspricht Behauptungen, blutzuckersenkende Medikamente seien unterm Strich schädlich oder Amputationen träten nur unter Diabetesmedikamenten auf.

14. Offene Fragen

Keine über die genannten hinaus.

15. Verknüpfte Faktenchecks

• Jede wichtige Klasse glukosesenkender Medikamente (Metformin, Sulfonylharnstoffe, Thiazolidindione, DPP-4-Hemmer, SGLT2-Hemmer, GLP-1-Agonisten) weist in der begutachteten Fachliteratur ein dokumentiertes Signal für schwere Schäden auf. – Studien, die die Behauptung unterstützen
• Glukosesenkende Medikamente schadeten insgesamt und gehörten zu den „verbotenen“ Dingen; Dapagliflozin (Forxiga) gehöre zu den „schmutzigsten“ Medikamenten und töte das Gehirn; Beinamputationen beträfen nur Menschen, die Diabetesmedikamente und Insulin nehmen. – Studien, die der Behauptung widersprechen oder sie einschränken

Verwendung durch das Tayebat-Archiv

Hinweis: Laut Archiv wurden die Studien von den Archivbetreibern zusammengestellt. Ob Dr. Elawady selbst diese Studie angeführt hat, ist nicht belegt.

Aussage des Archivs zur Studie

CANVAS-Programm (10.142 Patientinnen und Patienten): Canagliflozin verdoppelte nahezu die Amputationen an den unteren Gliedmaßen (HR 1,97). (Die arabische Fassung ergänzt den Black-Box-Warnhinweis der FDA.)

A. Was wurde tatsächlich untersucht?

Kardiovaskuläre, renale und Sicherheitsendpunkte von Canagliflozin

B. Was haben die Autorinnen und Autoren festgestellt?

HR 0,86 primär; HR 1,97 Amputation.

C. Welche Schlussfolgerungen ziehen sie selbst?

Geringeres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, aber höheres Amputationsrisiko, vor allem an Zehen oder Mittelfuß.

D. Welche Aussage leitet das Archiv daraus ab?

Als Beweis für Schäden durch SGLT2-Hemmer verwendet.

E. Ist diese Ableitung wissenschaftlich gerechtfertigt?

Amputationszahlen korrekt; das Archiv verschweigt den Hauptbefund derselben Publikation (14 % weniger schwere kardiovaskuläre Ereignisse), die niedrigere Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und dass Amputationen auch in der Placebogruppe auftraten (3,4 pro 1.000 Patientenjahre).

Angemessenheit der Interpretation (durch das Archiv)

aus dem Kontext gelöst