دراسة ألمانية من بيانات التأمين عن الغلارجين والسرطان

نظرة سريعة

Hemkens LG et al.. Diabetologia 2009 · PMID 19565214 · DOI 10.1007/s00125-009-1418-4

دون تعديل، كان لدى مستخدمي الجلارجين في الواقع حالات سرطان أقل بقليل؛ ولم يبدُ الجلارجين أسوأ إلى حد ما إلا بعد التعديل الإحصائي للجرعة، وكانت المتابعة أقل من سنتين.

هل تدعم الدراسة هذا الادعاء تحديدًا؟ جزئيًا · الجودة المنهجية: منخفضة

المنشور الأصلي

ملخص مبسّط

مراجعة علمية مفصّلة

١. بيانات المرجع كاملة

المؤلفون

Hemkens LG, Grouven U, Bender R, Günster C, Gutschmidt S, Selke GW, Sawicki PT

المجلة العلمية

Diabetologia

السنة

2009

المعرّف

PMID 19565214 DOI 10.1007/s00125-009-1418-4 · PMC2723679

التحقق

تم التحقق – PubMed E-utilities efetch, 2026-10-25

مسحوبة

لا

تصحيحات

لا يوجد

نطاق المراجعة

النص الكامل

تضارب المصالح والتمويل

يصرّح المؤلفون بعدم وجود تضارب في المصالح؛ ولا يوجد بيان تمويل في النص الكامل (المؤلفون من IQWiG ومن معهد أبحاث AOK المسمى WIdO).

٢. سؤال البحث

خطر السرطان والوفاة مع الإنسولين البشري مقابل نظائر الإنسولين

٣. تصميم الدراسة والعيّنة

تصميم الدراسة

دراسة أترابية (متابعة) – دراسة أترابية (دراسة متابعة) استرجاعية (عملية) تستخدم بيانات مطالبات مُستعارة الهوية من التأمين الصحي القانوني AOK (13 من 16 ولاية اتحادية، 17.9 مليون مؤمَّن عليه)؛ مولِّدة للفرضيات، دون تعديل للاختبارات المتعددة.

العيّنة

بالغون (>=18 عامًا) يبدؤون العلاج بالإنسولين لأول مرة بنوع واحد فقط من الإنسولين (الإنسولين البشري أو الأسبارت أو الليسبرو أو الجلارجين)، لم يستخدموا الإنسولين لمدة عام، ودون أي تشخيص أو اشتباه بالسرطان لمدة 3 سنوات قبل الدخول؛ لا يمكن التمييز بين السكري من النوع الأول والسكري من النوع الثاني (غالبيتهم من النوع الثاني: 77-92% يتناولون أدوية فموية). متوسط العمر 66-70 عامًا.

البلد

ألمانيا

الفترة الزمنية

البيانات من يناير 1998 حتى يونيو 2005؛ الإدراج ابتداءً من 1 يناير 2001؛ المتابعة حتى 30 يونيو 2005.

حجم العيّنة

127,031 (من أصل 322,732 مريضًا معالجًا بالإنسولين): الإنسولين البشري 95,804؛ الأسبارت 4,103؛ الليسبرو 3,269؛ الجلارجين 23,855. 5,009 أورام خبيثة، و18,253 حالة وفاة.

معايير الإدراج والاستبعاد

استُبعد: أي إنسولين آخر مصاحب، والإنسولين الخنزيري/البقري، والسرطان السابق أو المشتبه به (بما في ذلك ICD Z03.1)، ومتوسط جرعة يومية >1000 وحدة دولية، ووقوع الحدث في تاريخ الإدراج؛ واشتُرطت متابعة مستمرة (وصفة إنسولين واحدة على الأقل كل 6 أشهر).

٤. الطرق ونقاط القياس

التعرّض / التدخل

العلاج الأحادي بالجلارجين أو الأسبارت أو الليسبرو؛ الجرعة = الجرعة التراكمية الموصوفة مقسومة على زمن التعرّض للخطر (متوسط الجرعة اليومية).

مجموعة المقارنة

الإنسولين البشري فقط (قد يشمل الإنسولينات البشرية قصيرة المفعول وطويلة المفعول).

نقاط القياس

الأولية: تشخيص ورم خبيث (ICD-10 C00-C97، D00-D09) من مطالبات المستشفيات؛ الثانوية: الوفيات لأي سبب.

الطرق الإحصائية

نموذج كوكس للمخاطر المتناسبة مع انتقاء تراجعي (ألفا 0.01) للمتغيرات المشتركة (العمر، الجنس، الجرعة، الأدوية الفموية، الأدوية المصاحبة، دخول المستشفى، الولاية الاتحادية، السنة) وتفاعل بين نوع الإنسولين والجرعة؛ ونموذج كوكس طبقي للجرعة غير المتناسبة؛ وتحليلات حساسية (استبعاد سرطان الجلد، والآفات الموضعية، ومتابعة >=1.5 سنة، ومستخدمي الأدوية الفموية). دون تعديل للاختبارات المتعددة.

٥. النتائج الفعلية

النتائج

متوسط المتابعة 1.63 سنة (الوسيط 1.41، الحد الأقصى 4.41)؛ الجلارجين 1.31 سنة. معدل الإصابة الخام بالسرطان لكل 100 سنة-مريض: الإنسولين البشري 2.50، الأسبارت 2.16، الليسبرو 2.13، الجلارجين 2.14. نسبة الخطورة غير المعدَّلة للجلارجين مقابل الإنسولين البشري 0.85 (فترة الثقة 95% 0.79-0.93)؛ المعدَّلة للعمر/الجنس 0.86 (0.79-0.94)؛ بعد إضافة الجرعة 1.14 (1.05-1.24)؛ النموذج النهائي مع تفاعل الجرعة 1.09 (1.00-1.19) عند 10 وحدات دولية/يوم، و1.19 (1.10-1.30) عند 30 وحدة دولية، و1.31 (1.20-1.42) عند 50 وحدة دولية. لم يختلف الأسبارت (p=0.30) والليسبرو (p=0.96). مع استبعاد سرطان الجلد: نسبة الخطورة للجلارجين 0.91 (0.83-0.99) عند 10 وحدات دولية، و1.03 (0.94-1.12) عند 30 وحدة دولية، و1.16 (1.06-1.27) عند 50 وحدة دولية. المجموعات الفرعية حسب الجرعة: نسبة الخطورة للجلارجين مقابل الإنسولين البشري 1.13 (0.98-1.30) عند <20 وحدة دولية، و1.01 (0.88-1.16) عند 20-40 وحدة دولية، و1.59 (1.30-1.94) عند >40 وحدة دولية (3,226 مريضًا فقط على الجلارجين، 103 أحداث). ارتبطت الجرعة الأعلى بالسرطان لجميع أنواع الإنسولين (نسبة الخطورة لكل انحراف معياري واحد: الجلارجين 1.78، الإنسولين البشري 1.57). الوفيات: نسبة الخطورة للجلارجين في النموذج النهائي 0.76 (0.70-0.83) عند 10 وحدات دولية، و1.20 (1.11-1.30) عند 50 وحدة دولية.

الخطر المطلق

معدل الإصابة الخام بالسرطان لكل 100 سنة-مريض: الإنسولين البشري 2.50، الأسبارت 2.16، الليسبرو 2.13، الجلارجين 2.14؛ وفي فئة الجرعة >40 وحدة دولية: الجلارجين 5.26 (4.29-6.38) مقابل الإنسولين البشري 3.10 (2.96-3.23).

استنتاج المؤلفين

بالنظر إلى العلاقة بين الجرعة والسرطان وإلى انخفاض جرعة الجلارجين، كان معدل الإصابة بالسرطان مع الجلارجين أعلى من المتوقع؛ وتدعم البيانات الرصدية المخاوف المتعلقة بالسلامة بشأن الخصائص المحفِّزة للانقسام الخلوي للجلارجين؛ ولا يمكن لدراسة غير عشوائية أن تثبت السببية؛ وهناك حاجة إلى دراسات عشوائية استباقية طويلة الأمد.

٦. نقاط القوة

• مجموعة أترابية كبيرة قائمة على بيانات المطالبات على مستوى السكان، وممثِّلة لمستخدمي الإنسولين المؤمَّن عليهم في ألمانيا
• استبعاد السرطان القائم/المشتبه به عند خط الأساس؛ وتصميم يعتمد على المستخدمين الجدد وعلى نوع واحد من الإنسولين
• عرض شفاف ومتدرج للنماذج (الجدولان 2-3) وتحليلات حساسية متعددة
• لا تضارب مصالح مُعلَن

٧. نقاط الضعف

• متابعة قصيرة جدًا (المتوسط 1.63 سنة؛ الجلارجين 1.31 سنة)، وهي قصيرة على نحو غير معقول بالنسبة لتسرطن ناجم عن الإنسولين؛ ولا يمكن الفصل بين الاكتشاف وتعزيز نمو أورام موجودة مسبقًا
• ينعكس اتجاه تأثير الجلارجين عند التعديل للجرعة (نسبة الخطورة الخام 0.85 -> المعدَّلة 1.09-1.31)؛ وتعتمد النتيجة على نموذج تفاعل الجرعة
• عُرِّفت الجرعة بأنها الجرعة التراكمية مقسومة على زمن التعرّض للخطر، أي متغير لاحق لخط الأساس ومعتمد على المتابعة (خطر التحيّز المرتبط بالزمن)؛ والجرعة أيضًا مؤشر على مقاومة الإنسولين/السمنة
• لا بيانات عن مؤشر كتلة الجسم أو التدخين أو مدة السكري أو نوع السكري أو HbA1c أو الوضع الاجتماعي والاقتصادي
• مجموعات العلاج غير متشابهة سريريًا (الجلارجين في الغالب إنسولين قاعدي مُضاف إلى الأدوية الفموية مقابل الإنسولين البشري الذي يُستخدم غالبًا في أنظمة علاج كاملة) - الإرباك بسبب دواعي الاستعمال/توجيه العلاج
• التأثير متركز في المجموعة الفرعية ذات الجرعة العالية التي تضم عددًا قليلًا من مرضى الجلارجين؛ ويقوده جزئيًا سرطان الجلد عند الجرعات المنخفضة؛ ونماذج كثيرة دون تصحيح للتعددية
• نمط الوفيات المتناقض عند جرعات الجلارجين العالية غير مُفسَّر

٨. خطر التحيّز المنهجي

الأداة الاسترشادية

ROBINS-E

نوع التقييم

تقييم منظَّم بناءً على النص الكامل من مراجِع واحد (دون مراجعة مزدوجة رسمية)

تقييم رسمي كامل

لا

الحكم العام على خطر التحيّز

عالية

التعليل

حكم منظَّم من مراجع واحد موجَّه وفق ROBINS-E ومبني على النص الكامل؛ ويتطلب التقييم الرسمي مراجعَين مستقلَّين. يبقى خطر التحيّز الإجمالي مرتفعًا دون تغيير مقارنة بالتقييم المبني على الملخص؛ ويضيف النص الكامل الارتباط العكسي الخام/غير المعدَّل، وتعريف الجرعة المبني على زمن التعرّض للخطر، وتركّز الإشارة لدى مستخدمي >40 وحدة دولية.

مراجعة النص الكامل (٢٥ أكتوبر ٢٠٢٦): أُضيفت أحجام المجموعات والأحداث ومعدلات الإصابة الخام (2.14 مقابل 2.50 لكل 100 سنة-مريض) ونسبة الخطورة غير المعدَّلة 0.85؛ وأُضيفت النماذج المتدرجة ونتائج تحليلات الحساسية لسرطان الجلد ولمجموعات الجرعات الفرعية (الإشارة متركزة في >40 وحدة دولية)؛ ووُثِّق تعريف الجرعة (الجرعة التراكمية/زمن التعرّض للخطر) والاستبعادات؛ تضارب المصالح: لا يوجد تضارب؛ وأُضيفت مجالات ROBINS-E، ويبقى الإجمالي مرتفعًا؛ وحُدِّثت حقول استخدام الأرشيف.

٩. تقييم التفسير الإحصائي

لا تظهر الإشارة الإيجابية للجلارجين إلا بعد التعديل للجرعة مع تفاعل بين الجرعة ونوع الإنسولين؛ فقد كانت نسب الخطورة الخام والمعدَّلة للعمر/الجنس أقل من 1. ومع متوسط متابعة 1.3-1.6 سنة ومتغير جرعة مبني على زمن التعرّض للخطر، يتوافق الارتباط مع الإرباك/التحيّز المرتبط بالزمن أو الاكتشاف أكثر من توافقه مع التسرطن. وكان معدل الإصابة الخام المطلق أقل مع الجلارجين (2.14 مقابل 2.50 لكل 100 سنة-مريض).

١٠. صلة الدراسة بالادعاء المحدد

الدعم الرئيسي لـ C-INS-06.

١١. نتائج مستقلة مخالفة

A-INS-07، I-INS-05، I-INS-06، A-INS-05 (نتيجة إجمالية صفرية).

١٢. قابلية التطبيق على ألمانيا وأوروبا

بيانات ألمانية؛ ذات صلة مباشرة.

١٣. الحكم المنهجي العام

إشارة تولّد فرضيات؛ لم تؤكدها أدلة التجارب العشوائية المضبوطة.

١٤. أسئلة مفتوحة

خطر سرطان الثدي على المدى الطويل جدًا.

١٥. التدقيقات المرتبطة

• إنسولين الغلارجين يزيد خطر السرطان بطريقة مرتبطة بالجرعة (والاستخدام طويل الأمد يزيد سرطان الثدي). – دراسات ذات نتائج مختلطة أو غير واضحة

كيف استخدم أرشيف الطيبات هذه الدراسة

ملاحظة: بحسب الأرشيف، جمع القائمون عليه هذه الدراسات. ولم يثبت أن د. العوضي نفسه استشهد بهذه الدراسة.

ما يقوله الأرشيف عن الدراسة

Hemkens (Diabetologia 2009): لدى 127,031 مريضًا ألمانيًا، أظهر إنسولين الغلارجين ارتفاعًا مرتبطًا بالجرعة في معدل الإصابة بالسرطان مقارنة بالإنسولين البشري (HR 1.09/1.19/1.31 لـ 10/30/50 IU/يوم).

أ. ما الذي دُرس فعلًا؟

خطر السرطان والوفاة مع الإنسولين البشري مقابل نظائر الإنسولين

ب. ماذا وجد الباحثون؟

معدل إصابة خام بالسرطان أقل مع الجلارجين (2.14 مقابل 2.50 لكل 100 سنة-مريض؛ نسبة الخطورة غير المعدَّلة 0.85)؛ بعد التعديل للجرعة نسبة الخطورة 1.09/1.19/1.31 عند 10/30/50 وحدة دولية/يوم؛ الإشارة متركزة لدى مستخدمي >40 وحدة دولية؛ لا زيادة مع الأسبارت أو الليسبرو؛ متوسط المتابعة 1.63 سنة.

ج. ما استنتاجات الباحثين أنفسهم؟

تدعم البيانات الرصدية المخاوف المتعلقة بالسلامة؛ ولا يمكن لدراسة غير عشوائية أن تثبت السببية؛ وهناك حاجة إلى دراسات عشوائية استباقية طويلة الأمد.

د. ما الذي استنتجه الأرشيف منها؟

استُخدمت لدعم أن الإنسولين (الغلارجين) يرفع خطر السرطان.

هـ. هل هذا الاستنتاج مبرَّر علميًا؟

الأرقام منقولة بشكل صحيح، لكن الاستنتاج غير مبرَّر بوصفه دليلًا على السببية: إذ يُغفل الأرشيف أن معدل الإصابة الخام كان أقل مع الجلارجين، وأن الزيادة لا تظهر إلا بعد نمذجة الجرعة (المحسوبة على مدى متابعة 1.3-1.6 سنة)، وأن المؤلفين يصرّحون صراحةً بأنه لا يمكن إثبات السببية، وأن تجربة ORIGIN العشوائية (الموجودة أيضًا في قائمة مراجع الأرشيف) لم تجد زيادة في السرطان.

سلامة التفسير (من قِبل الأرشيف)

صحيحة في جوهرها لكنها ناقصة