Deutsche Krankenkassenstudie zu Glargin und Krebs

Kurzüberblick

Hemkens LG et al.. Diabetologia 2009 · PMID 19565214 · DOI 10.1007/s00125-009-1418-4

Ohne Adjustierung hatten Glargin-Anwendende sogar etwas weniger Krebserkrankungen. Erst nach einer statistischen Anpassung an die Dosis sah Glargin etwas schlechter aus. Die Nachbeobachtung dauerte weniger als 2 Jahre.

Unterstützt die Studie die konkrete Behauptung? Teilweise · Methodische Qualität: niedrig

Originalpublikation

Verständliche Zusammenfassung

Wissenschaftliche Detailprüfung

1. Vollständige Quellenangabe

Autorinnen und Autoren

Hemkens LG, Grouven U, Bender R, Günster C, Gutschmidt S, Selke GW, Sawicki PT

Fachzeitschrift

Diabetologia

Jahr

2009

Identifikator

PMID 19565214 DOI 10.1007/s00125-009-1418-4 · PMC2723679

Verifizierung

verifiziert – PubMed E-utilities efetch, 2026-10-25

Zurückgezogen

nein

Korrekturen

keine

Geprüfter Umfang

Volltext

Interessenkonflikte und Finanzierung

Die Autorinnen und Autoren erklären keine Interessenkonflikte; keine Angabe zur Finanzierung im Volltext (Autorinnen und Autoren vom IQWiG und vom AOK-Forschungsinstitut WIdO).

2. Forschungsfrage

Krebs- und Sterberisiko unter Humaninsulin vs. Insulinanaloga

3. Studiendesign und Population

Studiendesign

Kohortenstudie – Retrospektive (pragmatische) Kohortenstudie mit pseudonymisierten Abrechnungsdaten der gesetzlichen Krankenversicherung AOK (13 von 16 Bundesländern, 17,9 Millionen Versicherte); hypothesengenerierend, keine Adjustierung für multiples Testen.

Population

Erwachsene (>=18 Jahre), die erstmals eine Insulintherapie ausschließlich mit einem Insulintyp (Humaninsulin, Aspart, Lispro oder Glargin) begannen, 1 Jahr insulinnaiv waren und in den 3 Jahren vor Eintritt keine Krebsdiagnose und keinen Krebsverdacht hatten; Typ-1- und Typ-2-Diabetes nicht unterscheidbar (überwiegend Typ 2: 77–92 % mit oralen Antidiabetika). Mittleres Alter 66–70 Jahre.

Land

Deutschland

Zeitraum

Daten Januar 1998 – Juni 2005; Einschluss ab 1. Januar 2001; Nachbeobachtung bis 30. Juni 2005.

Stichprobengröße

127.031 (von 322.732 mit Insulin behandelten Patientinnen und Patienten): Humaninsulin 95.804; Aspart 4.103; Lispro 3.269; Glargin 23.855. 5.009 bösartige Neubildungen, 18.253 Todesfälle.

Ein- und Ausschlusskriterien

Ausgeschlossen: jegliches gleichzeitig angewendete andere Insulin, Schweine-/Rinderinsulin, frühere Krebserkrankung oder Krebsverdacht (inkl. ICD Z03.1), mittlere Tagesdosis >1000 IE, Ereignis am Einschlussdatum; kontinuierliche Nachbeobachtung erforderlich (>=1 Insulinverordnung alle 6 Monate).

4. Methoden und Endpunkte

Exposition / Intervention

Monotherapie mit Glargin, Aspart oder Lispro; Dosis = kumulative verordnete Dosis geteilt durch die Zeit unter Risiko (mittlere Tagesdosis).

Vergleichsgruppe

Nur Humaninsulin (konnte kurz- und langwirksame Humaninsuline umfassen).

Endpunkte

Primär: Diagnose einer bösartigen Neubildung (ICD-10 C00–C97, D00–D09) aus Krankenhaus-Abrechnungsdaten; sekundär: Gesamtsterblichkeit.

Statistische Methoden

Cox-Proportional-Hazards-Modell mit Rückwärtsselektion (Alpha 0,01) der Kovariaten (Alter, Geschlecht, Dosis, orale Antidiabetika, Begleitmedikation, Krankenhausaufenthalt, Bundesland, Jahr) und Interaktion Insulin × Dosis; stratifiziertes Cox-Modell für nicht proportionale Dosis; Sensitivitätsanalysen (ohne Hautkrebs, In-situ-Läsionen, Nachbeobachtung >=1,5 Jahre, Anwendende oraler Antidiabetika). Keine Adjustierung für multiples Testen.

5. Tatsächliche Ergebnisse

Ergebnisse

Mittlere Nachbeobachtung 1,63 Jahre (Median 1,41, max. 4,41); Glargin 1,31 Jahre. Rohe Krebsinzidenz pro 100 Patientenjahre: Humaninsulin 2,50, Aspart 2,16, Lispro 2,13, Glargin 2,14. Unadjustierte HR Glargin vs. Humaninsulin 0,85 (95-%-KI 0,79–0,93); alters-/geschlechtsadjustiert 0,86 (0,79–0,94); nach Hinzunahme der Dosis 1,14 (1,05–1,24); finales Modell mit Dosisinteraktion 1,09 (1,00–1,19) bei 10 IE/Tag, 1,19 (1,10–1,30) bei 30 IE, 1,31 (1,20–1,42) bei 50 IE. Aspart (p=0,30) und Lispro (p=0,96) nicht verschieden. Ohne Hautkrebs: Glargin HR 0,91 (0,83–0,99) bei 10 IE, 1,03 (0,94–1,12) bei 30 IE, 1,16 (1,06–1,27) bei 50 IE. Dosis-Subgruppen: Glargin vs. Humaninsulin HR 1,13 (0,98–1,30) <20 IE, 1,01 (0,88–1,16) 20–40 IE, 1,59 (1,30–1,94) >40 IE (nur 3.226 Glargin-Patientinnen und -Patienten, 103 Ereignisse). Höhere Dosis bei allen Insulinen mit Krebs verbunden (HR pro 1 SD: Glargin 1,78, Humaninsulin 1,57). Sterblichkeit: Glargin-HR im finalen Modell 0,76 (0,70–0,83) bei 10 IE, 1,20 (1,11–1,30) bei 50 IE.

Absolute Risiken

Rohe Krebsinzidenz pro 100 Patientenjahre: Humaninsulin 2,50, Aspart 2,16, Lispro 2,13, Glargin 2,14; in der Dosisgruppe >40 IE Glargin 5,26 (4,29–6,38) vs. Humaninsulin 3,10 (2,96–3,23).

Schlussfolgerung der Autorinnen und Autoren

Unter Berücksichtigung der Dosis-Krebs-Beziehung und der niedrigeren Glargin-Dosis war die Krebsinzidenz unter Glargin höher als erwartet; Beobachtungsdaten stützen Sicherheitsbedenken hinsichtlich der mitogenen Eigenschaften von Glargin; eine nicht randomisierte Studie kann Kausalität nicht beweisen; prospektive randomisierte Langzeitstudien sind erforderlich.

6. Stärken

• Große, bevölkerungsbezogene Kohorte aus Abrechnungsdaten, repräsentativ für versicherte Insulinanwendende in Deutschland
• Ausschluss bestehender/vermuteter Krebserkrankungen zu Studienbeginn; Design mit Neuanwendenden eines einzigen Insulins
• Transparente Darstellung der schrittweisen Modelle (Tabellen 2–3) und mehrere Sensitivitätsanalysen
• Keine erklärten Interessenkonflikte

7. Schwächen

• Sehr kurze Nachbeobachtung (Mittel 1,63 Jahre; Glargin 1,31 Jahre), unplausibel kurz für eine insulininduzierte Karzinogenese; Entdeckung oder Förderung bereits bestehender Tumoren nicht abgrenzbar
• Die Richtung des Glargin-Effekts kehrt sich durch die Dosisadjustierung um (rohe HR 0,85 -> adjustiert 1,09–1,31); das Ergebnis hängt vom Dosis-Interaktionsmodell ab
• Dosis definiert als kumulative Dosis geteilt durch die Zeit unter Risiko, d. h. eine nach Studienbeginn erhobene, von der Nachbeobachtung abhängige Variable (Risiko eines zeitbezogenen Bias); Dosis zudem ein Marker für Insulinresistenz/Adipositas
• Keine Daten zu BMI, Rauchen, Diabetesdauer, Diabetestyp, HbA1c, sozioökonomischem Status
• Behandlungsgruppen klinisch ungleich (Glargin überwiegend als Basalinsulin zusätzlich zu oralen Antidiabetika vs. Humaninsulin oft als vollständiges Schema) – Confounding durch die Indikation/Channelling
• Effekt konzentriert in der Hochdosis-Subgruppe mit wenigen Glargin-Patientinnen und -Patienten; bei niedrigen Dosen teilweise durch Hautkrebs bedingt; viele Modelle ohne Korrektur für multiples Testen
• Paradoxes Sterblichkeitsmuster bei hohen Glargin-Dosen ungeklärt

8. Risiko systematischer Verzerrungen

Orientierendes Instrument

ROBINS-E

Art der Einschätzung

strukturierte Einschätzung nach Volltext durch eine prüfende Instanz (keine formale Doppelbewertung)

Formale Vollbewertung

nein

Gesamturteil Biasrisiko

hoch

Begründung

Strukturierte, an ROBINS-E orientierte Einschätzung durch eine einzelne Gutachterin bzw. einen einzelnen Gutachter auf Basis des Volltexts; eine formale Bewertung erfordert zwei unabhängige Gutachtende. Insgesamt hohes Biasrisiko, unverändert gegenüber der auf dem Abstract beruhenden Einstufung; der Volltext ergänzt den rohen/unadjustierten inversen Zusammenhang, die auf der Zeit unter Risiko beruhende Dosisdefinition und die Konzentration des Signals bei Anwendenden mit >40 IE.

Volltextprüfung (25. Oktober 2026): Gruppengrößen, Ereignisse, rohe Inzidenzraten (2,14 vs. 2,50/100 PJ) und unadjustierte HR 0,85 ergänzt; schrittweise Modelle, Sensitivitätsergebnisse zu Hautkrebs und Dosis-Subgruppen ergänzt (Signal konzentriert bei >40 IE); Dosisdefinition (kumulative Dosis/Zeit unter Risiko) und Ausschlüsse dokumentiert; Interessenkonflikte: keine; ROBINS-E-Domänen ergänzt, Gesamtbewertung bleibt hoch; Felder zur Verwendung im Archiv aktualisiert.

9. Bewertung der statistischen Interpretation

Das positive Glargin-Signal tritt erst nach Dosisadjustierung mit einer Interaktion Dosis × Insulin auf; rohe und alters-/geschlechtsadjustierte HRs lagen unter 1. Bei einer mittleren Nachbeobachtung von 1,3–1,6 Jahren und einer auf der Zeit unter Risiko beruhenden Dosisvariable passt der Zusammenhang eher zu Confounding/zeitbezogenem Bias oder Detektion als zu Karzinogenese. Die absolute rohe Inzidenz war unter Glargin niedriger (2,14 vs. 2,50 pro 100 Patientenjahre).

10. Relevanz für die konkrete Aussage

Hauptstütze für C-INS-06.

11. Unabhängige Gegenbefunde

A-INS-07, I-INS-05, I-INS-06, A-INS-05 (insgesamt kein Effekt).

12. Übertragbarkeit auf Deutschland und Europa

Deutsche Daten; direkt relevant.

13. Methodisches Gesamturteil

Hypothesengenerierendes Signal; durch RCT-Evidenz nicht bestätigt.

14. Offene Fragen

Sehr langfristiges Brustkrebsrisiko.

15. Verknüpfte Faktenchecks

• Insulin glargin erhöht das Krebsrisiko dosisabhängig (und eine Langzeitanwendung erhöht Brustkrebs). – Studien mit gemischten oder unklaren Ergebnissen

Verwendung durch das Tayebat-Archiv

Hinweis: Laut Archiv wurden die Studien von den Archivbetreibern zusammengestellt. Ob Dr. Elawady selbst diese Studie angeführt hat, ist nicht belegt.

Aussage des Archivs zur Studie

Hemkens (Diabetologia 2009): Bei 127.031 deutschen Patientinnen und Patienten zeigte Insulin glargin einen dosisabhängigen Anstieg der Krebsinzidenz gegenüber Humaninsulin (HR 1,09/1,19/1,31 bei 10/30/50 IU/Tag).

A. Was wurde tatsächlich untersucht?

Krebs- und Sterberisiko unter Humaninsulin vs. Insulinanaloga

B. Was haben die Autorinnen und Autoren festgestellt?

Rohe Krebsinzidenz unter Glargin niedriger (2,14 vs. 2,50 pro 100 Patientenjahre; unadjustierte HR 0,85); nach Dosisadjustierung HR 1,09/1,19/1,31 bei 10/30/50 IE/Tag; Signal konzentriert bei Anwendenden mit >40 IE; kein Anstieg für Aspart oder Lispro; mittlere Nachbeobachtung 1,63 Jahre.

C. Welche Schlussfolgerungen ziehen sie selbst?

Beobachtungsdaten stützen Sicherheitsbedenken; eine nicht randomisierte Studie kann Kausalität nicht beweisen; prospektive randomisierte Langzeitstudien sind erforderlich.

D. Welche Aussage leitet das Archiv daraus ab?

Verwendet, um zu stützen, dass Insulin (Glargin) das Krebsrisiko erhöht.

E. Ist diese Ableitung wissenschaftlich gerechtfertigt?

Die Zahlen werden korrekt zitiert, aber die Ableitung ist als Beleg für Kausalität nicht gerechtfertigt: Das Archiv verschweigt, dass die rohe Inzidenz unter Glargin niedriger war, dass der Überschuss erst nach Modellierung der Dosis auftritt (berechnet über eine Nachbeobachtung von 1,3–1,6 Jahren), dass die Autorinnen und Autoren ausdrücklich erklären, Kausalität könne nicht bewiesen werden, und dass die randomisierte ORIGIN-Studie (ebenfalls im Literaturverzeichnis des Archivs) keinen Anstieg von Krebserkrankungen fand.

Angemessenheit der Interpretation (durch das Archiv)

im Wesentlichen korrekt, aber unvollständig